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豪杰所见略同！皓元医药与百时好意思施贵宝（BMS）分袂齐在蝴蝶醇偏执养殖物合成领域完了了冲破，攻克了该手性双环骨架合成的难堪。这些商议恶果有望为KRAS扼制剂的迭代开发注入苍劲动能，有劲推动了KRAS难成药靶点调和迈入全新时期。

图1 研发配景与冲破推崇

KRAS基因突变是东说念主类癌症中最常见的致活突变之一，其历久以来一直被视为是难成药的靶点。

其中，G12D突变是由于原先处于第12位密码子的甘氨酸（G）被天冬氨酸（D）取代了，从而引入了一个结尾羧酸基团。

现在已公开的针对该突变位点的小分子药物中，浩繁存在一个共同的中枢结构骨架：((2R,7aS)-2-Fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methanol（图1A，化合物1，CAS号：2097518-76-6）。

然则，现存合成阶梯存在领悟局限，如总收率偏低、需聘请臭氧化等高危响应、依赖崇高的手性色谱分离本事，这严重制约了该结构单位在工业化出产中的利用。因此，开发兼具高效性、可放大性与本钱上风的新工艺仍具有症结真义真义。

早在2021年，皓元医药研发团队便入部属手开发蝴蝶醇偏执养殖物的可用于浩繁出产的合成工艺，在激动本事落地的同期构建了专利“护城河”。皓元工艺已于2022年收效肯求PCT海外专利（公开号：WO2024092420A1）。该专利尺度以低本钱生意化脯氨酸为肇始原料，通过要道的手性环氧化物开环响应以及碱引导的分子内烷基化响应，可高效精确构建其中枢手性桥环结构。所取得的三甲基硅醚中间体，可径直用于后续的脱氧氟化响应以及氢化铝锂回答响应序列。该立异阶梯仅需4步响应即可取得对映体过量值（ee）>99%的方针产物（图1B）。

无荒谬偶，来自百时好意思施贵宝公司（BMS）的研发团队，近期相通聘请脯氨酸为手性原料，通过分子内亲核环化策略，寂然开发了一条相似的合成阶梯，并于近期在《Organic Process Research & Development》期刊（OPRD, 2025, 29, 704）上发表了这一最新恶果。同皓元医药的专利尺度相似，BMS开发的工艺相通遁入了手性拆分，本钱可控的同期具有放大出产的后劲。如图所示，固然具体合成条款存在相反，但两种策略具有异曲同工之效，均冲破了传统工艺的利用瓶颈（图1C）。

咱们欢乐见证，皓元医药与BMS研发团队以异途同归的科学洞见，各自寂然发展了闇练的工艺体系，收效完了了该KRAS扼制剂中枢砌块的高效规模化合成。两边化学家倾力攻坚的立异冲破，不仅加快了"不行成药"靶点疗法的开发进度，更将加快研究疗法的临床波折——让前沿科研恶果冲破践诺室壁垒，让更多患者切实惠益，这恰是咱们皓元医药始矢志践行的服务。

对于皓元医药（www.chemexpress.com.cn）

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